【衛生】代謝・代謝的活性化など①

2015年2月28日までの日数：129日
第１００回薬剤師国家試験まであと129日
着実に日数が減っていってる。。。

化学物質の代謝・代謝的活性化

細胞膜は脂質二重膜だから脂溶性の高いものほど吸収されやすい。
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異物代謝酵素の多くは極性化を促して体外排泄を促進する。

このプロセスが基本。
ただし、一部代謝によって活性化する（毒性が高まる）薬物もあるよって話。
これを「代謝的活性化」っていうみたいです。

■異物代謝反応：第Ⅰ相反応

第Ⅰ相反応っていうのは官能基導入（酸化、還元、加水分解など）の反応。

酸化還元酵素

酸化還元酵素のほとんどは肝ミクロソーム画分の滑面小胞体にあるよ。
ただし、アルコール脱水素酵素（ADH）とアルデヒド脱水素酵素（ALDH）は肝可溶性画分にあって、アセトアルデヒドを解毒するALDH2は肝ミトコンドリア画分にあるっていう例外規定。
フラビン含有モノオキシゲナーゼ（FMO）は酸化還元酵素。

加水分解酵素

エポキシドヒドラーゼなどなど。いろいろなところにある加水分解酵素が反応に関与してるよって。

■異物代謝反応：第Ⅱ相反応

第Ⅱ相反応っていうのは主に抱合反応のこと。

抱合反応関連酵素

酵素	反応	局在箇所
スルホトランスフェラーゼ	硫酸抱合	肝可溶性画分
グルタチオン S-トランスフェラーゼ	グルタチオン抱合	肝可溶性画分
アセチルトランスフェラーゼ	アセチル抱合	肝可溶性画分
UDP-グルクロノシルトランスフェラーゼ（UGT）	グルクロン酸抱合	肝ミクロソーム画分
メチルトランスフェラーゼ	メチル抱合	肝ミクロソーム画分
アミノ酸N-アシル転移酵素（アシルCoA）	アミノ酸抱合	肝ミトコンドリア画分

ミトコンドリア画分

ミトコンドリア画分はアミノ酸抱合（グリシン抱合）
[ミ]トコンドリ[ア]→[ア][ミ]ノで覚える。。。微妙だけど笑
一部シトクロムP450もミトコンドリア画分に含まれるらしいけど、大部分はミクロソーム画分。

ミクロソーム画分

ミクロソーム画分はグルクロン酸抱合と大部分のシトクロムP450（…とメチル抱合）
ミ[ク][ロ]ソーム→グル[ク][ロ]ン酸、シト[ク][ロ]ムP450で。クロクロってことで。

可溶性画分

可溶性画分にはそのほかの硫酸抱合、グルタチオン抱合、アセチル抱合関連酵素が存在してる。

化学物質の代謝

第Ⅰ相反応で代謝される主な化学物質
CYP1A1：多環芳香族炭化水素（ベンゾ[α]ピレンなど）
CYP1A2：カフェイン、テオフィリン、発癌性芳香族アミン（Trp-P-1などアミノ酸熱分解由来成分を含む）
CYP2C9：トルブタミド、ワルファリン
CYP2C19：メフェニトイン、オメプラゾール、ジアゼパム
CYP2D6：コデイン、ハロペリドール、イミプラミン
CYP2E1：エタノール、ジメチルニトロソアミン
CYP3A4：ニフェジピン、リドカイン、マクロライド系抗生物質、トリアゾラム、卵胞ホルモン、アフラトキシンB₁など

備考：CYP2C19は日本人の約20%がPoor Metabolizer（低代謝活性）。CYP3A4はグレープフルーツジュースで阻害される。

代謝様式

O-、N-、S-アルキル基のα酸化
OやNやSにくっついたアルキル基が外れてアルデヒドになるよって反応。
炭素数は変わらずなので、もともとくっついてたのと同じ炭素数のアルデヒドが生成する。
例）
・フェナセチン　→　アセトアミノフェン
・コデイン　→　モルヒネ
・メタンフェタミン　→　アンフェタミン

環の酸化
水酸化やエポキシ化が起こる。エポキシドはさらにエポキシドヒドラーゼでジオールになる。

二重結合のエポキシ化
例）
ベンゾ[α]ピレン　→　ベンゾ[α]ピレン 7,8-オキシド　→　発癌活性本体

酸化的脱硫反応
P=Sの結合が酸化されてP=O（オクソン体）になる。
例）
パラチオン　→　パラオクソン

N-水酸化
P450やFMOで直接酸化を受ける。
第一級アミン→（P450）→ヒドロキシルアミン
第二級アミン→（P450、FMO）→ヒドロキシルアミン
第三級アミン→（FMO）→N-オキシド
例）
アニリン→フェニルヒドロキシルアミン

ヒドロキシルアミンはヘモグロビンのFe²⁺をFe³⁺に酸化するため、メトヘモグロビン血症を引き起こす。

その他
他にもハロゲン化水素が抜ける反応（主にHClが外れる。）とか、アルコール類の酸化とか、四塩化炭素やニトロ基の還元、アゾ基の還元、加水分解などがあるよ。

■理論問題を解いてみる①

第92回　問83
化学物質の代謝に関する記述のうち、正しいものを２つ選べ。

1. 第Ⅰ相反応では、酸化、還元、加水分解により官能基が導入あるいは生成される。
2. シトクロムP450は、代表的な加水分解酵素である。
3. アフラトキシンB1は、β-グルコシダーゼで代謝的に活性化され発癌性を示す。
4. ジメチルニトロソアミンは、シトクロムP450で代謝的に活性化される。

１はあってる。第Ⅱ相反応が抱合反応ね。
シトクロムP450は酸化・還元酵素だから２は誤り。
アフラトキシンB1はCYP3A4で代謝活性化されるやつね。ちなみにアフラトキシンはカビ毒です。肝臓癌引き起こすらしい。

発癌機構として、肝臓の代謝酵素シトクロムP450によって活性化され、それがDNAと結合して付加体を形成する。付加体はDNAの変異や複製阻害を引き起こし、癌化のイニシエーターとなることが報告されている。（アフラトキシン-Wikipediaより）

ジメチルニトロソアミンはシトクロムP450で代謝活性化されて、最終的にメチルカチオンを生じることで発癌性を示す。

というわけで、正答は　１、４　です。

■理論問題を解いてみる②

第96回　問81
化学物質の代謝に関する記述のうち、正しいものを２つ選べ。

1. 異物の代謝には、主としてミトコンドリアのシトクロムP450が関与する。
2. パラチオンからパラオキソンへの変換は、シトクロムP450を介した脱硫反応によって起こる。
3. 第一級アミンは、第三級アミンよりもフラビン含有モノオキシゲナーゼの基質になりやすい。
4. ニトロ基の還元反応には、腸内細菌も関与する。

んー。
メインの代謝反応はミクロソームのシトクロムP450なので１は☓。
２は脱硫によるP=S→P=Oのオクソン体生成であってる。
３は、フラビン含有モノオキシゲナーゼ（FMO）の基質になりやすいのは第三級アミンですね。第一級アミンはシトクロムP450。
４は知らなかったけど、ニトロ基の還元反応は腸内細菌の関与が大きいらしいです。

正答は　２、４　でした。

■理論問題解いてみる③

第94回　問81
シトクロムP450の分子種CYP3A4に関する記述のうち、正しいものを２つ選べ。

1. 日本人において、poor metabolizerの発現頻度が最も高い分子種である。
2. グレープフルーツジュースに含まれるフラノクマリン類などによって阻害される。
3. アフラトキシンB1をエポキシ化する。
4. CYP3A4の遺伝子の転写は、細胞内に取り込まれた多環芳香族炭化水素が核内受容体に結合することによって促進される。

CYPのPMが一番多いのは日本人ではCYP2C19ですよって。書いてあったから覚える。それだけ。
グレープフルーツジュースはCYP3A4を阻害するけど、フラノクマリン類は知らなかったなー。覚えとこ。
アフラトキシンB1はカビ毒で肝癌の危険因子。CYP3A4でエポキシ化されて代謝的活性化される。
多環芳香族炭化水素受容体と結合することによって転写促進するのはCYP1A。CYP3AはPXR/RXRのヘテロ二量体によって転写が促進されるらしいです。これはノーマークだった…。

正答は　２、３　でした。

このあたりはわりかし覚えることが多いのかもしれない…。なんとなくはわかるようにしないと。。。